Entrevista César Rodríguez Sánchez, jefe de Sección del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínico Universitario de Salamanca y presidente de la SEOM

Nekane Lauzirika vía #ElMedicoInteractivo

César Rodríguez Sánchez es jefe de Sección del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínico Universitario de Salamanca, responsable de Asistencia e Investigación Clínica en Cáncer de Mama, presidente de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y miembro del equipo investigador del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL). En la entrevista concedida a EL MÉDICO se muestra esperanzado por los avances producidos en el cáncer en las últimas décadas. “El gran cambio es poder contar con una gran diversidad de biomarcadores y disponer de la tecnología para identificarlos”. Para este oncólogo salmantino, el futuro del cáncer “viene de la mano de la terapia génica”, señala, reconociendo que el gran reto es el de las resistencias.

En 2010 el oncólogo y escritor Siddhartha Mukherjee publicó “El emperador de todos los males: una biografía del cáncer”. ¿Es el cáncer ese rey de reyes de los males humanos?

No. El cáncer no es el rey de reyes de los males, es una enfermedad que ha existido siempre, pero lógicamente la evolución humana le ha ido dando protagonismo. El cáncer es una enfermedad ligada, en muchos casos, a factores de riesgo inherentes al progreso evolutivo humano. Pero también es una enfermedad coligada al envejecimiento. Uno de los motivos por los que ha ganado protagonismo es porque nuestra esperanza de vida ha aumentado y ya no morimos por causas que hacían que no tuviéramos tiempo de padecer cáncer. Por tanto, el protagonismo del cáncer tiene que ver, por un lado, con que vivimos más, somos más viejos y, por otro, con factores de riesgo ligados en la sociedad occidental a nuestro estilo de vida, que han hecho que otras enfermedades pierdan protagonismo en un momento dado. Ya no morimos por complicaciones derivadas del parto, ni por enfermedades infecciosas como hace décadas. En consecuencia, el cáncer es una enfermedad del envejecimiento y de la evolución.

Si siempre existirá y no es erradicable, ¿la meta final de la investigación es su cronificación o tan solo un paso intermedio hacia su curación?

Tengamos en cuenta que muchos cánceres hoy día ya se curan, por tanto, el primer concepto es que el cáncer, como tal, no es una enfermedad, sino tantas entidades diferentes que siempre las equiparo a las infecciones. ¿Algún día se curarán? No. Hemos sido capaces de curar la viruela y prevenirla, también que la infección del virus del papiloma humano sea anecdótica por la vacuna, pero otras siguen ahí. Por lo tanto, terminaremos con algunos cánceres, cronificaremos otros, aumentará la supervivencia y probablemente aparecerán, en un futuro, nuevos tipos de tumores que supondrán un reto y un desafío, como sucedió con las enfermedades infecciosas, por ejemplo, con el coronavirus. Eliminamos muchos virus, pero aparecen otros. Habrá diferentes tipos de cánceres y diversos modelos de control e irá aumentando la supervivencia, como hemos incrementado la proporción de cánceres que curamos, pero nunca, en un plazo razonable, podremos decir que el cáncer como entidad global ha desaparecido del planeta.

Los sesgos (género, edad, estatus socioeconómico…) en ensayos clínicos son significativos. ¿En los estudios oncológicos se están tomando en consideración y corrigiéndose?

Los ensayos clínicos en Oncología, como en cualquier ciencia, deben realizarse en las condiciones idóneas que permitan que los resultados obtenidos sean lo más fiables o puros posible, para que posteriormente puedan trasladarse a las condiciones de vida real. Esto supone que en fases iniciales siempre habrá sesgos de selección; seleccionaremos poblaciones ideales para el ensayo clínico, pero el reto viene luego por dos vías. Por un lado, ser capaces de trasladar esos resultados a la práctica clínica y, lo más importante, ser capaces de obtener resultados en práctica clínica que nos permitan saber si al aplicar esos avances a la población general obtenemos resultados, cuanto menos, comparables a las del modelo. Así que en el modelo de la investigación oncológica tenemos que aplicar condiciones adecuadas que nos permitan tener buenos resultados y luego ser capaces de reproducir esos resultados en condiciones estándar.

¿Qué innovaciones recientes en diagnóstico y tratamiento considera que han tenido o están teniendo mayor impacto en Oncología?

Hay novedades que ya son una realidad y, por tanto, de cara a la población general y al colectivo médico no especializado son las más importantes. Por un lado, está el aumento de una manera exponencial del número de biomarcadores que somos capaces de tener para seleccionar marcadores específicos. Es decir, en los últimos 10 años, el número de dianas en nuestro arsenal diagnóstico ha crecido de manera muy importante, y esto lleva aparejado que, al tener muchos marcadores, haya muchos nuevos tratamientos para esas dianas. Un ejemplo paradigmático es el del cáncer de pulmón, con dianas accionables que, en este momento, permiten seleccionar muchos pacientes que, aunque sean pocos por subtipo, cuando se conoce la diana tienes un tratamiento que funciona muy bien. Este es el gran cambio: disponer de una gran diversidad de biomarcadores y, además, contar con la tecnología para identificarlos. La secuenciación genómica, el uso de perfiles de expresión génica, ya es una realidad en práctica clínica. Hoy en día, cualquier cáncer de pulmón no se trata si no conocemos desde un punto de vista genómico el tumor, y un cáncer de mama no se trata si no sabemos su subtítulo interior y sus características de biomarcadores. Este es el salto. Ya utilizamos la selección mediante biomarcadores para el tratamiento de una elevada proporción de tumores; no diré todos, porque sería mentir. Y tenemos otras innovaciones que han cambiado el paradigma.

¿Cuáles?

El conocimiento de la moderna inmunoterapia. Nos hemos dado cuenta de que la inmunoterapia permite el control de tumores, en algunos casos incluso de manera muy prolongada, en neoplasias que tenían muy mal pronóstico y respuestas muy limitadas en el tiempo. Hablo de largos supervivientes que podemos tener en melanomas, en tumores hepatovirus pancreáticos, sobre todo de la vía biliar, en cáncer de pulmón, en cáncer de mama triple negativo, donde la moderna inmunoterapia está cambiando radicalmente los tiempos de supervivencia de los pacientes y, sobre todo, la calidad de vida con la que se lleva a cabo esa supervivencia. Hay otras innovaciones, quizá más de futuro, pero ya están llegando los anticuerpos biespecíficos, todavía como punta de lanza, aunque van a mejorar nuestra práctica clínica. Ya tenemos algunos monoconjudados en práctica clínica, pero van a llegar muchos más. Y están las terapias CAR-T, que en tumores hematológicos tienen ya un papel de elevado protagonismo, aunque su incorporación a los tumores sólidos es un poco más dificultosa porque las propias características de los tumores sólidos dificultan el éxito de estas terapias. Pero también las CAR-T llegarán a algunos tumores sólidos.

¿Ve cercano el uso de gemelos digitales para realizar ensayos sin recurrir a “cobayas humanas”?, ¿ayudaría a conseguir una Medicina Personalizada?

Sí. Pero lo veo como una opción de futuro, una alternativa que claramente se va a ir desarrollando, pero a la que todavía le queda mucho recorrido para que pueda ser algo de protocolo. Va a generar modelos, habrá estudios, pero no lo considero cercano. Probablemente el uso de otras estrategias sí es algo que vamos a tener ya casi de inmediato. No queda tanto para que todos los tumores tratados estén secuenciados por completo y sepamos todo su perfil completo, pero pienso que para los gemelos digitales queda mucho recorrido.

En innovación biomédica, un punto crítico es la traslación a clínica, ¿es demasiado compleja y larga en esta especialidad?

Se ha acortado muchísimo. Con una perspectiva de 30 años, el tiempo entre el desarrollo de una molécula, la obtención de resultados en ensayos clínicos y su traslado a clínica se ha reducido de una manera extraordinaria. En este momento destacamos, en primer lugar, la rapidez en el desarrollo y conocimiento de la biología molecular del tumor, que permite conocer un biomarcador. Segundo, el desarrollo de la molécula. Y tercero, la rapidez en la que se realizan los ensayos clínicos y la obtención de resultados, que permite que el tiempo sea muchísimo menor que el de hace unas décadas. Asistimos a una aceleración extraordinaria en la obtención de datos de los ensayos clínicos en terapias innovadoras. La incorporación como tratamiento de esa innovación es otro cantar, porque va de la mano de la financiación.

¿Cuál es hoy el reto-diana de investigación más apremiante en Oncología?

Hay dos cosas totalmente opuestas. Por un lado, desarrollamos terapias muy innovadoras, que en muchos casos dan resultados tremendamente impactantes en lo que se refiere a la tasa de supervivencia libre de progresión, incluso en la supervivencia global, pero seguimos enfrentándonos al reto de la aparición de resistencias en los tumores sólidos a muchos de estos tratamientos innovadores. El desarrollo de resistencias y conocer cuáles son sus mecanismos y cómo es posible revertirlas es la asignatura pendiente. Por ejemplo, el uso de inmunoconjugados en cáncer de mama HER2+ ha cambiado toda la práctica clínica, porque se obtienen resultados hasta ahora nunca vistos, pero de manera prácticamente global, la mayor parte de las pacientes, aunque dure mucho su respuesta, aunque tengamos una supervivencia, acaban desarrollando resistencia. Ocurre también con inmunoterapia y con otros tratamientos. Por tanto, identificar los mecanismos de resistencia y poder revertirlos sigue siendo la asignatura pendiente. En el polo opuesto está la prevención. Sabemos que un tercio de las muertes por cáncer en un entorno como el nuestro se podría evitar simplemente implementando hábitos saludables de vida y reduciendo factores de riesgo evitables. Estamos volcando nuestros esfuerzos en el desarrollo de terapias innovadoras y, sin embargo, olvidamos la educación sanitaria como reducir el tabaco, el consumo de alcohol, evitar la obesidad y realizar ejercicio físico y, por lo tanto, rebajar el sedentarismo. Con estas medidas evitaríamos un tercio de las muertes. Por lo tanto, hay una labor que tiene que abarcar desde la educación sanitaria y la prevención al extremo opuesto, que es la medicina de precisión. Esto no es cuestión de que una tenga más importancia que otra, sino de que cada una tenga un papel y su peso; valga como ejemplo la importancia de la optimización de los programas de cribado.

¿En la investigación oncológica, qué muro es más difícil de escalar, la dotación económica, compaginar investigación y clínica o conocer el origen de la metástasis, o es un trío en uno?

Cada cosa en su punto. En la investigación básica, el conocimiento de los mecanismos por los cuales el tumor se disemina y se mastetiza es la clave, porque un cáncer produce la muerte únicamente por su capacidad de diseminación. Encontrar las causas por las que un tumor pasa de estar en fase localizada a diseminar y mastetizar sería la clave para entender cómo curar cualquier tipo de cáncer. En una etapa II, que es la de investigación traslacional y asistencial, que los clínicos tengan capacidad de compaginar las labores asistenciales junto con las labores de investigación clínica y traslacional es fundamental, pero en este momento asistimos a un déficit de profesionales de la Oncología y a una sobrecarga en las tareas asistenciales, que dificulta en muchos casos que esto se pueda llevar a cabo. Tenemos que dimensionar bien las plantillas de oncólogos, dotar a los servicios de capacidad asistencial e investigadora pero también docente para que los oncólogos puedan participar de la investigación clínica y también traslacional.

En 2017 el doctor James Allison refería que esperaba que la inmunoterapia avanzara mucho para afrontar los cánceres. ¿De entonces a hoy se va cumpliendo la esperanza del nobel Allison?

En la última década la inmunoterapia ha sido probablemente el gran avance del tratamiento sistémico del cáncer. Hemos desarrollado muchas terapias biológicas nuevas, muchas pequeñas moléculas, anticuerpos, pero la inmunoterapia es un cambio de paradigma: hacer que nuestro propio sistema inmune sea capaz de combatir el tumor. La moderna inmunoterapia desenmascara al tumor y permite que nuestra inmunidad sea la responsable de combatirlo. Sabemos desde hace décadas que uno de los mecanismos por los que los tumores diseminan y acaban con los pacientes es su capacidad para eludir nuestra inmunovigilancia. Ser ahora capaces de lo contrario, cómo volver a despertar a nuestro sistema inmune para que reconozca el tumor ha sido un cambio absoluto. Esto está permitiendo que, en tumores con muy malos resultados terapéuticos, pero que eran muy inmunógenos, capaces de despertar mucho el sistema inmune, estemos viendo en ellos un salto cualitativo en el tratamiento.

Hablando de futuro y esperanza, ¿hacia dónde avanza la investigación en Oncología y qué novedades deparará en los próximos años, a nivel tanto de diagnóstico como terapéutico?

Los avances vienen de la mano de descubrir los mecanismos íntimos de la diseminación y de la metástasis. Probablemente los avances más destacados hoy, como la inmunoterapia, los nuevos anticuerpos, los inmunoconjugados y las pequeñas dianas seguirán estando ahí. Pero igual que estos no han desplazado a la quimioterapia ni a la hormonoterapia clásicas, porque seguimos combinando los tratamientos clásicos, creo que el futuro viene de la mano de la terapia génica y de la manipulación directa del genoma del tumor para revertir sus mecanismos de invasión, diseminación y metástasis. El desarrollo de vacunas va a ser un terreno tremendamente importante, así como la terapia celular, pero que sea también capaz de afrontar el tratamiento de tumores sólidos, y sobre todo la edición de determinados genes, ser capaces de modificar el mecanismo íntimo. Ahora mismo tratamos el cáncer actuando en los puntos intermedios o finales del desarrollo del tumor. El tumor produce unas señales, proteínas y mecanismos que son sobre los que actuamos, pero no sobre la modificación del gen que induce al tumor. Cuando sepamos actuar en el mecanismo íntimo, donde juega la terapia génica o la modificación mediante vacunas de la respuesta inmune, tendremos en la mano el papel protagonista.

Ya no existe el investigador lobo solitario. ¿Cómo es el trabajo de investigación en este campo?, ¿son equipos interdisciplinares?, ¿hay colaboración nacional e internacional?

Es a lo que tenemos que ir. No se puede a obtener un mismo objetivo en investigación con 20 modelos de laboratorios o unidades de ensayos clínicos que estén haciendo lo mismo a la vez. Hay que trabajar en equipos multidisciplinares que funcionen también en red. La clave es el trabajo en red, el trabajo colaborativo hace que se optimicen los recursos y que los centros puedan estar obteniendo los resultados más rápidos. En investigación clínica y traslacional, en estos momentos, sería impensable la realización de estudios por un solo centro. Los grupos corporativos, los grupos de ensayos clínicos que trabajan en red son los que permitirán obtener resultados más rápidos y fiables. Es un modelo al que estamos ya muy acostumbrados a trabajar.

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