• ​​​Las alteraciones en el gen TP53 continúan siendo un marcador de muy alto riesgo biológico en LLC, por lo que se destaca la importancia de estudiar dicho gen antes de cada línea de tratamiento
  • En pacientes con alteraciones en TP53, la terapia continua con iBTK ofrece un control prolongado de la enfermedad y, en la actualidad, sigue siendo el estándar de tratamiento en las guías clínicas
  • Las terapias dirigidas de duración fija están reemplazando progresivamente a los tratamientos continuos en primera línea, incluso en pacientes de alto riesgo
  • Para pacientes con múltiples recaídas, la terapia con células CAR-T presenta desafíos relacionados con defectos intrínsecos de los linfocitos T y tasas de respuesta más bajas que en otras neoplasias hematológicas, por lo que se exploran otros fármacos como los degradadores de proteínas o biespecíficos
  • En la reunión se ha presentado la nueva Asociación de Pacientes con LLC, ASPA-LLC, cuya meta es mejorar la vida de los pacientes con LLC y encontrar la cura

La caracterización molecular exhaustiva, incluyendo el análisis sistemático de alteraciones en el gen TP53 antes de cada línea terapéutica, se consolida como un pilar esencial en la estratificación del riesgo y en la toma de decisiones clínicas en el abordaje de la leucemia linfocítica crónica (LLC), un cáncer sanguíneo del que se diagnosticarán 2.111 nuevos casos a lo largo de 2026, según estimaciones del Registro Español de Cáncer Hematológico (HematoREDECAN). Así se ha puesto de manifiesto en la 16ª Reunión Anual del Grupo Español de Leucemia Linfocítica Crónica (GELLC), de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia, donde se han abordado los principales avances en el tratamiento de esta enfermedad hematológica, que es el tipo de leucemia más frecuente en adultos en Occidente y se caracteriza por la proliferación anómala y persistente de linfocitos maduros en la sangre, la médula ósea y los ganglios linfáticos.

Las alteraciones en el gen TP53 continúan siendo un marcador de muy alto riesgo biológico en LLC. “Las aberraciones de TP53 forman parte del diagnóstico rutinario desde hace más de dos décadas y deben evaluarse antes de cada línea de tratamiento, ya que condicionan de forma determinante la estrategia terapéutica”, destaca Jitka Malcikova, del Hospital Universitario de Brno, de República Checa. “Las recomendaciones actualizadas de diferentes organismos europeos refuerzan esta necesidad”, añade. No obstante, persisten “zonas grises”, como el impacto clínico de las mutaciones de baja carga u otros casos.

Terapia continua frente a duración fija: decisiones personalizadas
En el ámbito del tratamiento de primera línea, el debate médico actual gira en torno a la terapia continua con inhibidores de BTK (iBTK) frente a los regímenes de duración fija. En este sentido, Tycho Baumann, del Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid), subraya que, en pacientes con alteraciones en TP53, “la terapia continua con iBTK ofrece un control prolongado de la enfermedad y, en la actualidad, sigue siendo el estándar de tratamiento en las guías clínicas”.

En esta misma línea, Margarita Fernández de la Mata, del Hospital Universitario Reina Sofía (Córdoba), señala que “la eficacia de la terapia continua con iBTK en pacientes con el gen TP53 mutado es superior a la terapia finita”. Además, destaca que los iBTK de segunda generación presentan una eficacia comparable a los de primera generación y un mejor perfil de seguridad, por lo que “deben priorizarse en terapia continua”.

Sin embargo, los esquemas de duración fija están ganando terreno. Ana Muntañola, del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona), explica que “las terapias dirigidas de duración fija están reemplazando progresivamente a los tratamientos continuos en primera línea, incluso en pacientes de alto riesgo”. Entre sus ventajas, cita la limitación temporal de toxicidades, periodos prolongados libres de tratamiento, posibilidad de retratamiento y mejora de la calidad de vida.

Aunque el seguimiento aún es limitado, el primer estudio comparativo directo entre terapia continua y duración fija no ha mostrado diferencias significativas en supervivencia libre de progresión ni en supervivencia global.

El presidente del GELLC, Francesc Bosch, del Hospital Universitario Vall d’Hebron (Barcelona)


La elección del tratamiento, no obstante, debe individualizarse. “La decisión en primera línea depende del engranaje de múltiples factores —biológicos y clínicos— para maximizar el beneficio sin comprometer la calidad de vida”, explica la doctora Fernández de la Mata, quien destaca que las terapias continuas con iBTK pueden ser especialmente adecuadas en pacientes mayores y con comorbilidades relevantes, prestando especial atención al riesgo cardiovascular.

CAR-T: una opción en pacientes refractarios
La LLC es una enfermedad crónica con unas tasas de supervivencia que han mejorado notablemente en los últimos años, gracias a la innovación terapéutica: la supervivencia neta a cinco años ya superaba, en 2018, el 80% en España, por lo que esta tasa podría estar cercana al 90% en 2025. Por tanto, todavía 1 de cada 10 pacientes con LLC presenta riesgo alto y múltiples recaídas. Para ellos, la inmunoterapia celular emerge como una alternativa innovadora. Izaskun Zeberio, del Hospital Universitario Donostia (San Sebastián), explica que la terapia con células CAR-T “presenta desafíos relacionados con defectos intrínsecos de los linfocitos T y tasas de respuesta más bajas que en otras neoplasias hematológicas, por lo que se exploran otros fármacos como los degradadores de proteínas o biespecíficos».

Estratificación más precisa del riesgo gracias a técnicas de biología molecular
Para Blanca Espinet, del Hospital del Mar (Barcelona) y coordinadora de la reunión, “la integración sistemática de nuevas técnicas de biología molecular en la práctica clínica permite una estratificación mucho más precisa del riesgo y facilita decisiones terapéuticas realmente personalizadas”. A su juicio, el futuro pasa por combinar conocimiento molecular, evaluación clínica integral y nuevas estrategias terapéuticas.

En la misma línea, Almudena Navarro, del Hospital Universitario de Salamanca y también coordinadora del encuentro, destaca que “la LLC es un ejemplo paradigmático de cómo la medicina de precisión transforma la práctica clínica. No solo debemos considerar el perfil genético, sino también los factores dependientes del paciente, como edad, comorbilidades o preferencias individuales”.

El presidente del GELLC, Francesc Bosch, del Hospital Universitario Vall d’Hebron (Barcelona), subraya que “el reto actual no es solo disponer de múltiples opciones terapéuticas eficaces, sino saber seleccionar la mejor estrategia para cada paciente y en cada momento de la enfermedad”.

Por su parte, la vicepresidenta del GELLC, Lucrecia Yáñez, del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Santander), incide en la importancia del trabajo colaborativo: “El avance en LLC ha sido posible gracias a la investigación cooperativa. Como grupo, nuestro compromiso es seguir generando evidencia que permita optimizar la secuencia de tratamientos y mejorar los resultados a largo plazo”.

Hacia una estrategia cada vez más personalizada
Los expertos coincidieron en que, aunque las alteraciones en TP53 siguen marcando un perfil de alto riesgo, el desarrollo de nuevas terapias dirigidas, combinaciones basadas en enfermedad mínima residual (MRD) —aún emergentes y no aprobadas— y la inmunoterapia celular están ampliando de forma significativa el horizonte terapéutico.
En definitiva, la LLC se encuentra en un momento de profunda transformación, en el que la correcta estratificación molecular, la actualización constante de las recomendaciones internacionales y la consideración de los factores individuales del paciente son claves para ofrecer tratamientos más eficaces y sostenibles en el tiempo.

ASPA-LLC
En la reunión se ha presentado la nueva Asociación de Pacientes con LLC (ASPA-LLC), cuya meta es mejorar la vida de los pacientes con LLC y encontrar la cura. “Transformamos donaciones en ciencia real. Cada euro financia investigación directa en LLC con transparencia absoluta”, apuntan en su página web. Con una meta anual de financiación de 150.000 euros y de cerca de 2.000 socios, ASPA-LLC suma ahora mismo 5 hospitales colaboradores y tiene en marcha 3 proyectos científicos activos.

Porque la salud es lo que importa #PonSaludEnTuVida